昨シーズンまでレギュラーキャストとして登場していたジョージ・イーズ演じるジャックがチームを離れ、ジャックロスになった人も多いはず。しかし、今シーズンから、「LOST」でデズモンド・ヒューム役を演じ、「The 100／ハンドレッド」でマーカス・ケイン役を演じたヘンリー・イアン・キュージックが新キャストで加わることに。ヘンリーはペルー出身の俳優で、「メンタリスト」、「ボディ・オブ・プルーフ 死体の証言」、「24 TWENTY FOUR」、「HAWAII FIVE-0」など、これまでに数多くの人気ドラマシリーズに出演してきたが、今回本作ではマックと正反対の性格、ド派手でセレブ気質の元軍人ラス役を演じる。嘘を見極める能力を持つ彼は高い知性を誇り、人の心を操ることが得意だという。さらに、昨シーズン途中からジャックの代役として登場しているデジィを演じているレヴィ・トランは、今シーズンレギュラー出演することが決定。レヴィは、「ザ・ホーンティング・オブ・ヒルハウス シーズン1」、「シェイムレス 俺たちに恥はない シーズン8」にも準レギュラーしている注目のアジア系女優だ。彼女が演じるデジィは、ジャックのような子供っぽさ、無邪気さ、人懐っこさなどは欠片もないが、仲間のためになら命をも張る情熱を持ち、段々とチームに馴染み信頼を得てきた。マックと恋愛関係になるのかも気になるところ。新たなメンバーが加わり展開する痛快アクションに期待大!!

今シーズンも各話を彩るゲストスターが多数登場。まず「スタートレック／ヴォイジャー」のセブン・オブ・ナイン役で知られ、「スター・トレック：ピカード」に同役で復帰し、数多くの人気ドラマに出演した経験のあるジェリ・ライアンがマックの叔母グウェンドリン・ヘイズ役を演じ、複数話にわたって出演する。マックはこれまで叔母がいるとは知らなかったようで、叔母の存在にショックを受ける展開になるとのこと。製作総指揮を務めるピーター・レンコフは、ジェリが演じる役どころについて「グウェンドリン・ヘイズはマックの叔母であり、死んだと思われていた元諜報機関DXSのエージェント。マックは彼女が存在していることを全く知らなかったが、彼女はいつも密かに甥マックの人生を追っていた。シーズン4で彼女は、フェニックス財団が追いかける組織Codexのトップだと思われている。叔母の存在によって、ファンはこれまでに目にしたことがないマックの一面を見ることになるだろう。」と語った。また、レンコフは自身がジェリのファンであることを明かし「これまで彼女のスケジュールの空きを探しては一緒に仕事する機会をうかがってきた。知性、人間性、温かさ、悪の要素など様々な面を持つ役を演じるのは簡単ではない。彼女は、この役に重厚感をもたらしてくれた。」とジェリを評価した。ジェリ演じるグウェンドリンとマックがどんな関係を築き、物語を盛り上げるのか必見。また、前シーズンに引き続き今シーズンでもスペシャルゲストとして登場するのは、マックの父親ジェームズ・マクガイバーを演じるテイト・ドノヴァン。その他にも『ブリジット・ジョーンズの日記』でのトム役や「バトルスター・ギャラクティカ」でバルター博士役を演じたことで知られるジェームズ・キャリスや「SCORPION／スコーピオン」でマーク・コリンズ役を演じたことで知られるジョシュア・レナード、「24 TWENTY FOUR」や「ウォーキング・デッド」など数々の作品出演してきたザンダー・バークレイなど海外ドラマファンにはおなじみの俳優陣がゲスト出演する。

日本語吹替版でマクガイバー役をつとめるのはアニメ「DEATH NOTE」、映画『ファンタスティック・ビーストと魔法使いの旅』などで主演の声を務め、俳優・歌手としても活動する人気声優、宮野真守。その豊かな表現力でウィットに富んだセリフやモノローグの多いマクガイバー役を生き生きと演じ、日本語吹替版を魅力的なものにしている。