女性にモテるが、それ以外は何をやってもドジや失敗が多い天然キャラの独身男ジョーイ・トリビアーニは役者としての真の成功を目指し、ニューヨークを離れハリウッドへと出発する。ジョーイは友達が家族だった時代に別れを告げ、家族を友達にする新たな生活に向かうのだ。
カリフォルニア行きの飛行機に乗ったが、経由地のダラスに降りてしまったジョーイだったが、なんとかロサンゼルスに到着し、姉ジーナと再会する。ジーナは気が強く、その上セクシーな美容師だ。ジーナは用意していたアパートにジョーイを連れて行くが、そこに現れたのが彼女の息子マイケル。秀才の彼は20歳の大学院生で、ロケット工学を専攻している。ジョーイの方は学問的な知性はないが、それを補ってあまりある人付き合いのうまさで、早速甥っ子の一番の親友となる。
ジョーイは契約しているど派手なエージェント、ボビーから、彼が主役だった刑事ドラマがキャンセルとなってしまったことを聞く。またもや役を得るためにオーディションを受ける日々の始まりだ。一方、過保護な母親ジーナとの暮らしが嫌になったマイケルはジョーイのアパートに同居したいと言い出すが、ジョーイはジーナともめることを心配する。しかし、マイケルが料理上手だと知りあっさり受け入れることに。ジーナはマイケルが家を出たがっていることを知り激怒するが、ジョーイは「息子には自分の人生を歩むチャンスを与えるべきだ。俺も変化を受け入れてここに来た」と言ってジーナを説得する。ジーナはしかたなくマイケルがジョーイの家へ引っ越すことを承知する。一方、ジョーイはアパートの隣人のアレックスと友達になる。彼女は環境問題専門の弁護士だが、ジョーイはあとで彼女が結婚していることを知り・・・。
