ＩＱ１７３の頭脳を誇る、黒ブチメガネがトレードマークのレナード。ＩＱ１８７の天才で、徹底的にジコチューかつ頑固なシェルドン。自分ではモテると思い込んでいる下ネタ大好きなハワード。インド出身、シャイすぎて女性の前では会話もできないラージ。彼らはカリフォルニア工科大学に勤める学者で、ゲームやコミックが好きな二十代という共通点を持つ仲良しオタク４人組だ。ルームメイトであるレナードとシェルドンの部屋の隣に住むのは、ブロンドのキュートな女性ペニー。「チーズケーキ・ファクトリー」のウェイトレスで、女優になる夢を持っている。非モテ・オタクのレナードたちに偏見を抱かない明るい性格の持ち主であるペニーは、「文化圏」が違うはずの彼ら４人組に思いのほか溶け込んで、いつしか「４人組」は「５人組」の友達へ。
レナードは恋愛にオクテなタイプだったが、ペニーがお隣に越して来た時に一目ぼれしてから、彼女の恋人になるべくレナードなりのアタックをし続けてきた。ペニーがいくらダメ男と付き合っては別れて涙に暮れていても、いつか自分に振り向いてくれるのではないかと、それまでのレナードらしからぬがんばりでもってトライしてきた。しかし、彼女との距離は縮まったように思えばまた遠ざかり、科学の理論は理解できても恋の問題は一筋縄ではいかないことを痛感するのだった……。
そんな中、シェルドンが研究のため北極調査へ参加することが決まり、レナードたち３人も３か月間北極へ行くことに。これまでの友達づきあいの中でレナードに対していつの間にか恋愛感情が芽生えていたペニーは、内心では行かないでほしいと思いつつも、結局本人の前では強がって言い出せない……。３か月後、帰国したレナードはペニーとの関係を進められるのか？留守中ペニーに新しいカレシができてたりする可能性は…？
